Nel 1695 l’importante famiglia Borromeo di Milano, dopo averne notato le capacità, propone a Muratori di trasferirsi nella città lombarda per proseguire i suoi studi. A ventitre anni, Lodovico Antonio diventa bibliotecario dell’Ambrosiana di Milano, all’epoca uno dei principali centri culturali italiani. Oltre a disporre di un patrimonio di libri e documenti di grandissima importanza per i suoi interessi, Muratori può godere della protezione offerta agli intellettuali come lui da grandi personalità ed esponenti della nobiltà, tra i quali la famiglia Borromeo-Arese che lo aveva voluto all’Ambrosiana.
A Milano, Muratori può mettere in pratica la diplomatica di Jean Mabillon già appresa a Modena dall’abate Benedetto Bacchini, ovvero lo studio critico di un documento per accertarne l’autenticità e il valore di testimonianza storica. Si concentra sugli studi storici e sul contrasto alle superstizioni e alle false credenze religiose.